癫痫儿童的认知功能

  儿童的认知功能涉及学习能力、记忆力、注意力及智力等方面，彼此关系密切，互有影响。学习成绩是学习能力的重要体现。近年来，由于神经心理、神经生理、临床理的迅速发展，各种心理量表相继建立并逐渐完善，得以运用先进的科学技术和方法，对儿童的认知功能进行客观的测量和评估。
近年的研究表明，较多癫痫儿童有不同程度的学习困难，1/3以上患儿不能读完小学，有的甚至认为70%患儿有较严重的学习障碍，需去专门学校学习。分患儿的智力、记忆力及阅读能力均较差，男孩的注意力尤其不集中。患儿的认字、阅读理解、拼音和学习数学能力都差，后者在女孩尤为突出，对种种癫痫类型患儿的注意力、记忆力、机敏性及自信力的测查成绩，均比正常组差，其中机敏性的差异有统计学意义，并认为可能是患儿认知障碍的特征。 
儿童神经系统处于发育阶段，大脑尚不成熟，易受各种因素影响。患儿的认知障碍主要取决于脑损害程度，后者和多种因素有关，例如起病年龄、性别、疾病类型、发作因素、遗传、环境及长期服用癫痫物。现就其中主要因素分述如下：

（一）癫痫类型和认知功能
1． 失神发作：一般认为此类型发作易被控制且预后较好。但早在1861年就有人提出此类型发作能影响脑功能。有学者认为若合并全身大发作时有学习数学困难和拼音困难，留级人数为正常儿童的3倍以上，且多次留级。有人统计130名失神发作患儿中的1/7需去专门学校学习，若合并大发作时，该比值升达1/2。越到高年级，学习越差。年龄在13~16岁需去专门学校的患儿为7~10岁的2倍，特别在那些7岁以前起病的患儿，表现更为明显。
2． 颞叶发作：较多学者认为此类型成人患者的即刻及延迟记忆力都受到影响，特别存在对语文项目的记忆障碍，左颞叶病灶患者的损害程度比右侧为重。而右颞叶病灶患者对非语文项目的即刻回忆能力差，可能和大脑功能一侧化有关。
有人将6~14岁患儿分为左、右颞叶病灶组及中央脑型组，测查患儿和正常儿童的语文、非语文项目及视听记忆能力。结果患组的短时记忆无明显损害，但对语文项目5分钟延迟回忆能力，成绩最差的是左颞叶病灶组，右颞叶病灶患儿的主要损害非语文项目的记忆力。但近来也有研究结果认为左或右侧颞叶病灶患儿的认知功能虽有损害，但对语文或非语文项目的记忆力无明显差异。病理改变是硬化性颞叶萎缩，主要是海马硬化。
3． 全身大发作，有人统计40%~45%全身大发作患儿有智力障碍，存在着学习数学、拼音、认字及阅读困难。他们的注意力不集中，视觉性空间定向能力及连续工作能力差。学习成绩不及格而留级者远远超过正常儿童数倍。学校困难患儿的脑电图显示慢波及β波暴发明显增多，波形较不边贯及缺乏α波。临床无发作而脑电图显示阵发性棘波发放也能损害记忆的获得、储存和回忆过程。因而，特异的棘、棘慢波及非特异的慢波，β波暴发及α波的缺乏可能和学习困难有关。
4． 婴儿痉挛症：是婴幼儿时期所特有的一种癫痫，发病年龄早，具有特殊的惊厥形式。病后智力、运动发育明显减退，病前已获得的功能消失。有学者观察婴儿痉挛合并智力低下者占90%，有的文献认为占95.6%，可见对智力损害的严重程度。起病年龄愈早，损害程度愈严重。这些智力低下儿童在首次发作前就有神经系统的异常。
5． Lennox综全症：起病多在3~5岁，半数以上伴有智力落后，几乎都有学习困难，约60%曾有脑病变。
6． 小儿良性癫痫伴中央颞区棘波：在临床上无明显异常体征，青春期前后绝大多数患儿的发作可自行停止。此类型患儿被认为无认知及行为损害。

（二）癫痫发作和认知功能
脑损伤可引起惊厥，惊厥造成脑损伤也为临床及动物实验所证实。癫痫发作时，脑组织有巨大数量的神经元发生快速、反复的除极化，需要大量能量，同时体温升高和肌肉抽搐使脑细胞及全身代谢增加，高出正常2~4倍。发作时间愈长，能量消耗愈多，以致代偿功能衰减，储备枯竭，造成不可逆性脑损伤，导致智力低下。惊厥性脑损伤和年龄有密切关系，正在发育的脑组织最易受至损害。所以起病年龄早的患儿，其智力低下发生率亦较高。
国外学者观察成人患者的记忆商和发作总次数呈明显负相关，发作频率和智力损害呈正相关。国内研究结果也证明发作因素对记忆力、智力的损害，指出：起病年龄愈早，发作次数愈多，停止发作间期愈短，记忆功能亦愈差。有学者曾观察55例单治疗的癫痫儿童，就治疗前、发作控制后，分别对其短时记忆进行测试，结果发作控制后的平均记忆商比治疗前的平均记忆商有显著提高，统计学上有极为显著的差异（55例中的38例（69.1%）的记忆商均有不同程度的提高）。可见即使在用治疗的过程中，当发作近期得到控制后，2/3以上患儿的记忆能均得到改善，而且主要表现对语文项目记忆力的改善，后者和学习能力密切相关。国外较多文献报道，即使临床上并未表现发作，但脑电图有痫性放电的儿童多有学习困难，学习能力降低，学习成绩亦差，可见各种癫痫发作是损害智力的主要因素。

（三） 抗癫痫物和认知功能
抗癫痫物长期服用对机体的影响已逐渐被认识，成为当前国内外神经领域研究的热点之一。癫痫患者存在的认知缺陷主要和脑损伤、发作因素、亚临床癫痫活动以及服有升物有关。有资料明，曾经未确诊为癫痫的儿童不恰当地用了物，这些儿童了出现了学校困难，当停后，上述现象消失。不同物对认知功能的影响不同。今列举常用几种物分述如下：
1． 几种常用的物
（1）苯巴比妥 有文献报道此能使分患儿智商下降，并和血浓度成正相关，有人则认为和血浓度不相关。另有学者认为，服早期对认知及行为有影响，以后逐渐不明显，甚至无影响，可能是机体对此产生的耐受现象。有学者认为服患儿的机敏性、注意力、空间思维、学习及记忆能力受到损害。苯巴比妥的血浓度在有效范围内能选择性地损害患者注意力，血浓度愈高，短时记忆损害越明显。动物试验结果提示，苯巴比妥影响小鼠的学习记忆能力。血浓度在中毒范围的患儿对语文项目短时记忆的影响比非中毒范围患儿要严重地多。
苯巴比妥于1912年用于抗癫痫以来，生产已70余年，现在我国仍被主为是广谱、有效且价廉的抗癫痫物，广泛用于治疗小儿癫痫。研究此对认知影响是非常重要的课题。有学者对完成正规治疗、原单服苯巴比妥的患儿，在停后对其短时记忆进行追踪测定，并与停前且发作控制时的记忆功能加以比较，结果停后的平均记忆商比停前明显提高，统计学上有极为显著的差异（P<0.01）。在40例患儿中27例的记忆商均有不同程度的提高，在记忆商降低的13例中，仅有2例降低明显，余皆降低幅度不大。这2例在治疗前的记忆商均属中下水平，在追踪时，均已成人，虽然其总量表分在停后有明显升高，担按成人量表换算，其记忆商仍较前为低。除此，在观察的40例患儿中，有33例的记忆能力为中等以上，达到优秀或以上水平者有16便。上述观察结果说明，苯巴比妥确对记忆功能产生影响，但停后，多数得到改善。记忆功能有所恢复并具有中等以上的记忆水平。可见，服用苯巴比妥还是比较安全的。
（2）苯妥英钠 选择正常志愿者服用苯妥英钠后，观察其神经心理的变化。发现此对记忆、智力、反应速度等多方面都有损害。由于对正常志愿者往往是短期观察，故看不出物的长期影响。给雌鼠从出生至50天喂以不同剂量的苯妥英钠，服期间，其条件是逃避能力无明显变化，但其子代的这种能力明显减弱。作者推算，该对生殖系统有毒性作用而影响后代。癫痫母亲所生之新生儿头围发育明显受抑制，各种畸形发生率亦高，特别是多治疗新的母亲。有人统计癫痫母亲之子女有学习困难的人数与对照组相比，分别为48%及31%，特别是语言困难更为突出，分别为22%及8%，需去专门学校学习者分别为35%及8%，智商低于90者分别为26%及5%，统计学上有明显差异。
苯妥英钠对大鼠的学习能力有明显损害。对患儿的机敏性、注意力、记忆力、智力及学习能力的有害影响为较多学者证实，并和血浓度正相关。即使在有效血浓度范围内且无任何物中毒之临床表现，也能使患儿精神迟钝。此的副作用较多，由于其代动力学的特点，也易产生过量中毒，故在疗效相近的情况下，避免应用此。在我国小儿神经领域，此应用较少。 
（3）卡马西平 多数学者认为卡马西平对患者的认知功能无明显损害。有些学者则认为此在正常治疗血浓度情况下出现对记忆、智力及反应速度等方面的损害。有学者比较了单服卡马西平和苯妥英钠成人患者的记忆力和精神状态，结果单服卡马西平组在短时记忆、字列学习、故事记忆、图形再认能力及注意力等方面的成绩均优于另组。较高卡马西平血浓度和患者的焦虑、抑郁及乏力呈负相关，并有显著差异。进而采用配对设计，进一步比较卡马西平和苯妥英钠的作用。根据韦氏成人智力测度及触觉操作测试等12项神经心理测试结果，表明卡马西平组患者的注意力和解答问题能力受损较轻，而且这些病人的情绪和记忆有有所善，故认为卡马西平可能有改善精神状态的和用。卡马西平选择性地作用于边缘系统，后者和记忆及学习能力密切相关。但很多患者系多治疗，用此置换后，虽有认知功能的某此改善，疑能是其它物或有害因素的消除。某些脑有明显改变的患者服用此曾发生严重行为紊乱，另些患者脑电图异常比以前明显，发作次数增加，故应慎重评价其作用。近年来，有学者比较了原服用苯妥英钠或卡马西平的良性癫痫儿童，在停后的神经心理改变，结果未见显著差异。神经心理的改变和血浓度并不一致。 
（4）丙戊酸 在通常有效血浓度范围内，对大多数儿童不会或很少引起认知或行为的改变。但随服用剂量增加，也能损害某些神经心理功能。服用丙戊酸比苯巴比妥更少出现多动及情绪抑郁。有学者观察让服用苯巴比妥患儿改服丙戊酸时，可见其记忆反应时间及速度有改善。有临床资料显示丙戊酸能抑制患者的视觉性空间定向分析及综合能力。动物试验揭示此不影响大鼠的学习能力。
（5）其它 磺胺噻嗪损害患儿注意力及短时记忆力，并和血浓度相关。关于其它物如硝基安定、氯硝安定等对认知功能的影响的研究较少，结果难以肯定。 
2． 作用机理
抗癫痫物对认知功能的影响，远未阐明，可能用以下几方面。
（1） 脑损伤 临床研究证明，长期服用苯妥英钠及苯巴比妥可使周围神经受到损害。CT检查显示脑室扩大、脑干及小脑萎缩，病理检查可见小脑浦氏细胞丢失、核固缩现象。一般认为癫痫病史长、长期服且血浓度较高、血叶酸浓度较低的患者易产生神经系统的损害而使脑功能受损。诚然，上述异常改变不能只归咎于服用物，癫痫综合症本身疑有上述改变。
（2） 叶酸缺乏 长期服用苯妥英钠及苯巴比妥可使患者血清、红细胞及脑脊液的叶酸浓度降低，卡马西平及丙戊酸钠对血清叶酸浓度也有轻微影响。婴幼儿缺乏叶酸使脑发育抑制而损害脑功能，可能因中枢神经的甲基化在神经心理活动中起重要作用。但多数服者的血清叶酸浓度轻微降低，即使在严重叶酸缺乏者中，仍有1/3无神经心理障碍。
（3） 单胺类介质代谢紊乱 物能影响单胺类介质的代谢，其代谢紊乱可导致各种神经心理异常。有研究表明，服癫痫患者脑脊液五羟色胺的浓度较不服者为高。五羟色胺来自色胺酸代谢，色胺酸能影响脑内蛋白质的合成。苯巴比妥、苯妥英钠及卡马西平能影响色胺酸在脑内的含量，前二使其升高，而后者使其降低。这些差异可能与物对使认知和情感不同的作用有关。对多巴胺系统的研究结果很不一致，尚待更深一步的探索。 
（4） 激素代谢 研究表明，物能影响垂体前叶释放激素、后叶加压素、甲状腺激素、肾上腺激素的水平。这些激素对机体的生长发育和维持正常生理功能发挥着重要作用，同时也影响认知和行为，但对患者内分泌的影响多属轻微，也不能很好解释其表现出的神经心理障碍。
总之，物影响认知功能的机制，有待深一步研究。应当指出，患儿认知功能虽受多种因素影响，但发作因素及抗癫痫作用是明显的。研究结果证明，当经过治疗发作得以控制的多数患儿，虽然仍在服，其智商和记忆商均有明显提高，可见控制发作是主要的。完成正规抗癫痫治疗而停患儿，多数的记忆商比停前有不同程度的改善，可见，物的某些副作用可以恢复的。故当被确诊为癫痫后，应该及早服，避免发作带来不可逆的脑损伤而导致认知功能的障碍。只要合理用，密切观察，定期进行物监测，不必过分担心物的副作用。